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乙肝綜合免疫療法方案
發布者:admin  發布時間:2010-8-13  閱讀:1489次 【字體:

    全國HBV感染率近60%,其中HBsAg攜帶率為10%,大約有1.2-1.3億人,現癥患者3千多萬,是我國肝硬化和肝癌的主要原因。乙型肝炎為危害我國人民身體健康的主要疾病。慢性乙型肝炎(CHB)采用抗病毒、調節免疫、改善肝功能和抗纖維化等綜合處理,已為傳染病醫務工作者所接受。但目前抗病毒藥物效果尚不能令人滿意,檢測手段落后,對患者免疫狀況缺乏簡單、準確和可靠的檢測方法,以及缺乏從辯證觀點看問題等諸多問題,往往出現顧此失彼、盲目用藥的現象。如何根據臨床、化驗、機體免疫狀況、綜合分析、抓主要矛盾,個體化用藥,制定合理的治療方案,提高治愈率是至關重要的。

    (一)特異性免疫增強劑——乙肝疫苗:
    乙肝疫苗接種是預防HBV的根本辦法。國內廣泛開展乙肝疫苗接種,使HBsAg攜帶率顯著降低。上海由10.0%降至0.53%,北京由7.07%降至0.41%。這是乙肝防治工作的一個了不起的成績。若干年之后我國HBV感染將會大幅度下降,達到控制或基本控制。能否用乙肝疫苗治療HBV的感染,能否提高細胞免疫功能達到清除HBV的目的?目前國內外學者都在進行治療性乙肝疫苗的研究。主要有HBsAg疫苗、HBsAg/前S疫苗、HBsAg復合物疫苗和HBV-DNA疫苗。這些疫苗多以HBsAg為主要免疫原。已有人將HBsAg疫苗用HBV轉基因鼠,可使HBeAg和HBsAg轉陰率大大提高。這些疫苗許多尚處于研制階段,其中以HBsAg蛋白疫苗最有實用價值。聞玉梅教授等在鴨乙型肝炎模型中以金葡菌為固相基質吸附抗-DHBs,再吸附純化的DHBsAg組建固相基質-抗體-抗原復合物(SMAA)來免疫DHBV感染鴨,每3周一次,共3,60-80%鴨DHBV-DNA轉陰,50-60%DHBsAg轉陰,并有部分鴨產生抗-DHBs。國外學者應用抗原抗體復合物(DHBsAg-抗-DHBs)免疫DHBV感染鴨,也使50%鴨清除血清中DHBV-DNA及DHBsAg,并認為不加佐劑的抗原抗體復合物免疫可使小鼠對相應抗原產生強烈的體液和細胞免疫。應用國產血源乙型肝炎疫苗與人乙型肝炎免疫球蛋白組成HBVac-HBIg疫苗(每單位含HBsAg60μg和HBIg38μg,以氫氧化鋁為佐劑)接種14例CHB患者,每3周一次,共3次,6個月后有9例(64.3%)血清HBV-DNA轉陰,6例(42.9%)HBeAg轉陰。所有接受治療者均未出現免疫復合物相關疾病的癥狀。實驗證明,小劑量HBsAg疫苗(5-10μg)可誘導體液免疫應答,產生保護性抗體,實用于預防乙型肝炎,而大劑量(40-60μg)可誘導細胞免疫應答,有利HBV的清除。最近美國和澳大利亞分別批準以MF59為佐劑(代替鋁佐劑)的乙肝疫苗與拉米呋啶聯合治療CHB。國內有人用大劑量HBsAg疫苗治療CHB病人取得較好療效。動物實驗證明,大劑量乙肝疫苗可增加T淋巴細胞增殖,誘導Th1型細胞產生IL-2和IFN-γ,并能促進與細胞免疫相關的抗-HBsIgG2a產生,提高CTL的免疫功能。為乙肝疫苗治療CHB提供了理論依據。
 
(二)非特異性免疫增強劑
    1.胸腺肽——α1(日達仙)
    為28個氨基酸組成的多肽,人工合成,純度提高。據廠家介紹可增加內源性IFN-α和γ的分泌,提高IL-2水平和增加IL-2受體對IL-2的親和力,增加淋巴細胞(CD3、CD4、CD8)的產生、分化和活化,可用于乙肝的治療,但也有相反的報告。該藥價格昂貴、效果一般,不適合我國國情。
    2.國產胸腺五肽
    化學合成,分子量679,有促進和抑制雙向調節作用,使免疫功能趨于正常。免疫增強作用表現為提高脾淋巴細胞E玫瑰花結形成率,增加巨噬細胞的吞噬功能,升高循環抗體的含量,活化CD4和CD8,增加CTL活性增加細胞內IFN的產生,可用于CHB的免疫調節治療。國內有人用胸腺肽治療CHB,60-80%患者的癥狀消失,肝功能試驗復常,部分患者HBsAg陰轉。應用胸腺肽與IL-2治療CHB,結果聯合組HBeAg、抗-HBcIgM和HBV-DNA的陰轉率均高于對照組和單用胸腺肽或IL-2組。張氏采用大劑量(160μg)靜脈點的方法,HBeAg和HBV-DNA陰轉率均高于小劑量組。胸腺肽一般無明顯不良反應,少數患者出現過敏反應,有寒戰、發熱、皮疹和皮膚瘙癢等。目前的問題是生產廠家諸多,國家缺少嚴格的規范標準,產品質量好壞不一,給臨床帶來困難。

    3.左旋咪唑
    全世界醫學家在70年代及80年代,對左旋咪唑進行了大量的臨床研究,證明是療效肯定的免疫調節劑。提高免疫缺陷小鼠的抗體生成量,活化T細胞及單核細胞。動物和人體試驗都證明能誘導IFN的產生。每天口服150mg3 -5天,有80%可見外周血單核細胞殺傷活性增強。慢性肝炎病人的NK細胞活性明顯低于正常人,使用左旋咪唑后使NK細胞活性由51.45%提升至64.11%。說明可增強機體的免疫功能,有利HBV的清除。

    因口服左旋咪唑副反應較大,使其應用受到限制。為克服口服用藥產生的不良反應。我國已生產出經皮吸收的涂布劑。經幾年來的臨床使用,證明對CHB、流感、過敏性哮喘、皮膚扁平疣等病毒性疾病均有一定的療效。劉媛媛報告用左旋咪唑與一般保肝藥治療CHB 136例,療程6個月。單一保肝藥做對照。結果HBeAg、HBV-DNA陰轉率分別為34.6%和41.3%。高于對照組。上海巫善明等報告CHB 117例,HBsAg、HBeAg、HBV-DNA有效率分別為2.6%、35.1%、43%,亦優于對照組。還有用左旋咪唑+乙肝疫苗+潘生丁的三聯療法。北京軍區總醫院和商丘市第五人民醫院報告80例HBsAg攜帶者,使用三聯療法,觀察時間6-18個月。結果HBeAg、HBV-DNA陰轉率分別為54.41%、66.18%,而對照組HBeAg陰轉率僅為7.78%,還有人用涂布劑聯合拉米呋啶治療慢性乙型肝炎,可提高HBeAg的血清轉換率,值得臨床錯鑒和進一步驗證。
 

自然病程

病情特征

免疫耐受期

感染者年齡較小,HBsAg、HBeAg陽性,HBV DNA水平>105 copies/ml,肝臟僅有輕度炎癥壞死,血清ALT水平大多正?;蜉p度升高。

免疫激活期

感染者仍表現為HBsAg、HBeAg陽性以及高水平的HBV DNA,但是機體免疫系統被激活并導致肝臟炎癥,伴有血清ALT升高。這一階段感染者的HBeAg陽性,HBV DNA水平較高或波動,肝臟炎癥壞死活動遷延持續,血清ALT水平不斷增高,此時可以發生自發的HBeAg轉陰或血清學轉換。

免疫控制期

通常發生在HBeAg血清學轉換之后。由于患者對病毒發生持續免疫應答,此階段患者的肝臟炎癥壞死程度較輕,HBV DNA水平也較低,因此這一階段也稱為無活動攜帶者狀態。

免疫逃逸期

患者的HBV DNA再次高于105 copies /ml,ALT反復波動,HBeAg陰性,臨床上稱為HBeAg陰性慢性乙型肝炎。

 
乙肝免疫療法方案
 

免疫療法

免疫耐受期

免疫清除期

病毒殘留期

治療原則

先應用免疫療法3-6個月后,再應用抗病毒治療。

免疫療法+抗病毒藥物+護肝

抗病毒藥物+護肝

方案

干擾素+胸腺肽α1+黃芪注射液或乙肝疫苗+胸腺五肽

乙肝疫苗+胸腺肽注射液或胸腺肽+1FN-α

干擾素12-24個月。


來源:東華門診網

 
 

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